近日，来自荷兰癌症研究所、以及上海市肿瘤研究所的研究人员，基于 CRISPR-Cas9 建立了一项面向老细胞的高通量筛选平台。
审稿人认为这是一个既有重大意义、又具有时宜性的研究。当下，许多传统以及靶向抗肿瘤的疗法，都或多或少会产生衰老的肿瘤细胞，并对这类药物产生抗性。而本次成果为如何清除这些残余的衰老细胞提供了新方案，非常具有向临床转化的可能性。
11 月 22 日，相关论文以《cFLIP 抑制和 DR5 激活使衰老癌细胞对衰老敏感》（cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis）为题发表在 Nature Cancer 上 [1]。
图 | 相关论文（来源：Nature Cancer）
中山大学肿瘤防治中心研究员王力勤（此前就职于荷兰癌症研究所）是共同一作兼共同通讯，上海市肿瘤研究所金浩杰研究员是共同一作，荷兰癌症研究所勒内·伯纳兹（René Bernards）教授、以及上海市肿瘤研究所覃文新研究员担任共同通讯作者。
图 | 王力勤（来源：王力勤）
另外，审稿人们也指出：该研究成果不应该只局限于癌症治疗，有许多炎症、以及老龄类疾病，也和病灶组织中衰老的癌细胞所产生的相关分泌表型柳氮磺吡啶息息相关。
“审稿人们也鼓励我们将研究成果尝试拓展到其他衰老细胞相关疾病中去，比如特发性肺纤维化。”王力勤表示。
此次研究的初衷在于，了解到领域内急需要探寻出新的 Senolytic 药物的靶点，以及开发新一代 Senolytic 药物之后，课题组开发并优化了一套以 CRISPR-Cas9 为基础，专门针对的衰老细胞高通量筛选平台。
随后，他们利用平台从全基因组里筛出 cFLIP 可作为 Senolytic 药物靶向基因，并在多个体外模型中进行验证。
通过针对其机制的研究，研究团队也确立了衰老细胞会上调 DR５，同时对外源性凋亡途径异常敏感。
因此，可以用 DR5 激活性抗体，来作为向临床转化 Senolytic 药物。后来，在多种药物诱导衰老的模型中以及多种癌肿里，均得到了验证。
同时，课题组也进一步利用小鼠作为动物模型进行了体内验证，证明诱导肿瘤衰老的药物可以安全地和 Senolytic DR5 激活性抗体进行联合使用，从而高效地抑制肿瘤。
谈及应用前景王力勤说：“近年来，我们在大量动物实验中，阐明了去除体内自然衰老的细胞，不仅可在较大程度上延缓机体总体衰老速率增加寿命，还可以反转部分器官衰老的表型。这为一些老龄化相关疾病，包括阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、骨关节炎、肝硬化以及特发性肺纤维化提供了新的治疗方向。”
（来源：Nature Cancer）
同时，他还认为 DR5 激活性抗体可以作为新一代 Senolytic 药物来为治疗一些细胞衰老相关联的疾病提供新方案。
目前，其和团队也计划开展该方向的研究，与领域内的同行、包括临床科室建立合作关系，希望可以拓展到癌症之外的领域里。
另据悉，早期临床研究表明：由于 DR5 激活性 IgG 抗体在人体中的半衰期约为 21 天，而且会在肝脏中囤积并造成肝损伤。
为解决该问题，王力勤实验室进一步优化了 DR5 激活性抗体，让其可以更加高效地激活受体。同时，让其半衰期减少，这样也可以进一步减少该类抗体在肝脏里囤积，从而减少肝毒性。
他说：“关于该研究，我们得到了荷兰卫生部的投资，也计划在荷兰开展临床试验。当然我们也希望能在国内寻求临床合作伙伴，让研究成果向临床转化，最终让更多患者受益。”
另据悉，王力勤近期已作为独立课题组长，入职中山大学肿瘤防治中心。职位为中山大学肿瘤防治中心研究员、以及华南肿瘤学国家重点实验室 PI，研究大方向是肿瘤药物研究和新治疗方案的开发。
后续，他计划带领自己的团队，在 Senolytics 以及其和肿瘤免疫的关系上，做出进一步的深入研究。
据介绍，王力勤早年毕业于荷兰汉恩应用科学大学并获得生命科学学士学位，随后入学荷兰阿姆斯特丹大学攻读生物医学科学硕士。
之后在荷兰癌症研究所师从Rene Bernards 教授，获得了博士学位并展开博士后研究，后在该所担任 Associate staff scientist。
后来，王力勤在业界工作了几年，那时他在初创公司 Oncosence 担任 Head of research。2020 年，其获得国家级高层次人才青年项目中山大学“百人计划”引进人才资助，最终于 2022 年入职中山大学肿瘤防治中心担任研究员。
迄今，其以第一作者或通讯作者的身份，在 Nature Reviews Cancer（封面论文）、Nature reviews drug discovery、Cell、Nature、Nature Cancer、European Urology 等期刊发表多篇论文，其中 2 项研究成果获批进入临床试验研究阶段，并已取得相关国际发明专利 2 项。
参考资料：
1.Wang, L., Jin, H., Jochems, F. et al. cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis. Nat Cancer 3, 1284–1299 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00462-2
