2023年11月，《中国肺癌杂志》发布了《基于RNA-based NGS检测非小细胞肺癌融合基因临床实践中国专家共识》。
这是全球首部非小细胞肺癌DNA+RNA同步共检专家共识。
前言
2023年11月，《基于RNA-based NGS检测非小细胞肺癌融合基因临床实践中国专家共识》（以下简称《共识》）正式见刊《中国肺癌杂志》。该共识由中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专业委员会等学会发起，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授、北京大学肿瘤医院林冬梅教授、四川大学华西医院周清华教授、东部战区总医院宋勇教授、复旦大学附属肿瘤医院周晓燕教授和广东省人民医院肿瘤医院周清教授共同担任编撰指导专家，上海交通大学附属胸科医院钟华教授执笔，60余位来自全国各地临床病理专家共同进行讨论、修改、投票和定稿，制定了这部在国内外指南共识中首次推荐采用DNA联合RNA共同检测非小细胞肺癌驱动基因的专家共识。
近两三年来已有不少的DNA联合RNA检测融合的技术和产品在临床上开展应用，但由于这些技术和产品大多数是对肿瘤样本独立平行进行DNA和RNA测序，检测费用较高，对样本要求也高，因此未能广泛推广使用。目前，DNA-based NGS结合RNA-based NGS一次性同步检测基因突变和融合的技术已经研发成功，并开始应用于临床实践，但我国仍缺乏RNA-based NGS检测融合基因的应用时机、应用场景和质控方面的规范和标准。作为全球首部非小细胞肺癌DNA+RNA同步共检专家共识，本共识将进一步明确RNA-based NGS在融合基因检测中的应用时机、应用场景和质控，并给予指导性建议，同时推动DNA-based NGS结合RNA-based NGS一次性同步检测在非小细胞肺癌临床诊疗中的应用，使患者能够最大程度地从融合基因检测中获益。
本期访谈特别邀请到本共识的五位发起专家，针对《共识》内容进行深度访谈。五位发起人将分别就发起《共识》的初衷、《共识》与已发布同类共识的区别、《共识》的一次性同步检测DNA和RNA的技术和目前市面上已有的DNA+RNA检测的差异、以及其它在《共识》中提及的临床或病理相关内容等问题进行解答。
共识简介
共识一：相比DNA-based NGS，RNA-based NGS不受内含子影响，可提升融合基因的检出率。建议有条件的医疗机构对NSCLC样本进行一次性同步RNA-based NGS与DNA-based NGS的驱动基因变异（融合/突变）检测。
共识二： 目前RNA-based NGS可用于检测 ALK、RET、ROS1、NTRK、NRG1和MET等驱动基因融合。
共识三：由RNA-based NGS检测的融合基因可指导NSCLC融合变异相关的靶向治疗。
共识四：RNA-based NGS可应用于所有NSCLC人群，同时建议更多关注与融合基因发生频率相关性较高的肺癌患者（如腺癌、女性、不吸烟、肿瘤快速进展等）。
共识五： FFPE样本经质控评估合格后可用于RNA-based NGS检测融合基因。
共识六： RNA-based NGS检测融合基因应充分评估肿瘤细胞含量、RNA的完整性、文库产量和纯度等质控信息，需在有资质的医疗机构出具RNA-based NGS检测报告。
Q1：作为全球首部非小细胞肺癌DNA+RNA共检共识的发起者，请问您发起本共识的初衷是什么？
答：随着精准医疗的快速发展，在NSCLC中发现了许多致癌驱动基因，使得NSCLC患者的诊断和治疗发生了翻天覆地的变化。NSCLC靶向用药检测的基因变异类型主要包括点突变、插入/缺失突变和基因融合。因此，在临床实践中，利用基于DNA的检测技术完成一次性检测较为普遍。但对于融合基因来说，整体的发生率并不低（约为10%-15%），且相关的靶向抑制剂在肿瘤治疗中表现出卓越的疗效及较低的毒副作用，促使基因融合检测需求强烈。但融合基因的发生机制复杂且融合形式呈现多样化，历来业界公认融合基因的检测和判读难度都较大。因此精准检测和正确判读融合变异，尽可能避免检测过程中出现假阳性和假阴性，成为提高患者靶向治疗获益的关键一环。
目前，临床中用于融合基因的检测方法包括FISH、IHC、PCR以及DNA-/RNA-based NGS，其中RNA-based NGS检测融合基因有着独特的优势。从分子机制上来说，非编码DNA融合和RNA可变剪接事件的存在使得RNA检测融合更能反映融合蛋白的产生。在技术层面上，成熟的mRNA不含有内含子，因此RNA-based NGS不涉及跨内含子区域的检测，避免了内含子复杂结构和重复序列对融合检测的干扰，使得RNA-based NGS检测融合基因更加精准可靠，同时相比于IHC等其他技术，RNA-based NGS又具备了NGS高通量的明显优势，可以一次性筛查多个融合基因。
当下使用RNA-based NGS和DNA-based NGS在单个Panel中进行同步检测的技术，已经实现并应用于临床。因此，利用国内创新检测技术，让携带融合基因变异的非小细胞肺癌患者实现更准确、更及时的融合变异检测，并且不增加额外的检测成本和样本数量，让大多数肺癌患者都可支付高性能的检测，是我们做这个共识的最大初衷。
Q2：本《共识》与已发布的融合变异检测相关的共识相比，有哪些差异？为何说本《共识》是全球首部非小细胞肺癌DNA+RNA同步共检的专家共识？
答:本共识与已发布共识主要有三大差别。首先，本共识聚焦在RNA-based NGS检测非小细胞肺癌的融合基因。在肺癌中，已经有不少指南共识提及了RNA方法检测融合，但是篇幅都比较小，并且由于检测费用、样本要求等原因，对基于RNA的NGS检测推荐力度不高，而本共识是基于技术的创新和突破，系统性描述了RNA-base NGS检测融合的各方面问题，并经过60余位临床病理专家充分讨论后，对RNA测融合在临床的应用进行了强烈推荐。其次，本共识的一大亮点是建议有条件的医疗机构，对一份样本一次性利用DNA-based NGS检测点突变或插入缺失突变，同步利用RNA-based NGS检测基因融合变异，可以称之为“同步共检”或“一管双检”。既往的专家共识包括NCCN指南认为，在DNA水平检测非小细胞肺癌融合基因阴性时，RNA-based NGS可以作为补充手段，但这在实际诊疗中面临了许多挑战。例如，大多数患者在DNA-NGS检测得到阴性结果后，不愿意再次等待7-10天的时间进行RNA-NGS的补充检测，而是直接选择化疗或免疫联合化疗方案。但相比于靶向治疗，融合变异阳性患者接受非靶向治疗的生存获益很可能会被削减，如PD-1/L1抑制剂的一线PFS最多达1年余，但很多靶向药物的一线PFS能达到2年甚至更多。此外，组织标本是否足够，患者的经济负担等，也都是我们需要考虑的因素。而目前国内已经突破技术壁垒，可以实现一次性同步检测DNA和RNA，并应用到临床，这样“一管双检”的技术也并不会增加对样本量的要求和检测的成本。本《共识》倡导一次性实现DNA+RNA检测，而不是将RNA作为DNA检测的补充手段，这是中国专家在世界范围内首次提出的，所以说是“全球首部非小细胞肺癌DNA+RNA同步共检的专家共识”。最后，本共识强调了利用FFPE样本就可实现RNA-based NGS检测融合基因，肯定了FFPE样本经质控评估合格后可用于RNA-based NGS检测融合基因的应用价值。12月17日我们将举办本共识的发布会议，欢迎内业同道们参加和讨论。
Q3：共识四提到“RNA-based NGS可应用于所有NSCLC人群，同时建议更多关注与融合基因发生频率相关性较高的肺癌患者（如腺癌、女性、不吸烟、肿瘤进展迅速等）”，针对这一条推荐提到的特殊人群，您怎么看？
答：关于这条共识提到的特殊人群，还有一个小插曲。在最初的版本中，共识四的描述为“腺癌、女性、从不吸烟患者为NSCLC中发生融合基因变异的潜在高发人群，RNA-based NGS或有利于提高此类患者基因融合的检出率”。但在经过我们所有参与专家讨论后，大家普遍认为：这样的描述可能会让读者误以为只有这类特殊人群需要检测融合基因，其他的患者就不需要关注融合基因了。显然真实的意思并非如此。因为有大量临床研究表明，在统计学下，特殊患者人群的融合变异（包括ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1以及MET14跳突等）相对更富集，发生率可能更高，尽管具体机制及因果关系不明。因此为了避免误解，我们最后将本条共识内容确定为“RNA-based NGS可应用于所有NSCLC人群，同时建议更多关注与融合基因发生频率相关性较高的肺癌患者（如腺癌、女性、不吸烟、肿瘤进展迅速等）”。
Q4：一次性同步检测肿瘤组织样本的DNA和RNA无疑是一个重要的技术突破，您觉得这样的创新技术对非小细胞肺癌分子诊断会带来什么样的影响？
答：在近一年多的时间，不论是临床医生还是病理医生，我们一直在探讨RNA-based NGS相对于DNA-based NGS在检测融合基因方面具有天然的优势，然而由于技术上的壁垒，RNA-based NGS在我们的患者中一直无法广泛应用，比如：DNA和RNA属于不同类型的样本，常规技术仅能用两个技术体系分别独立检测，导致检测所需的样本量、时间成本、经济成本等大幅提升，很难在患者中普及；另一方面，RNA相比DNA更加不稳定，尤其是我们在制备和保存FFPE样本过程中RNA易出现大量降解的情况，导致测序的成功率降低。最新的“一管双检”技术能够在低RNA投入量且不增加样本量、时间成本和经济成本的情况下，实现一次性同步检测肿瘤组织样本的DNA和RNA，无疑是给我们国内的患者带来了更强大、性价比更高的检测方案，也能促进肿瘤精准诊疗的进一步发展。比如在NSCLC中，我们需要关注EGFR、ALK、MET等九大驱动基因，这些驱动基因涉及的突变形式包含了点突变、插入缺失、重排等，通过一次性同步检测DNA和RNA，让每种突变形式都用上了合适的检测方法，可以提高检测的灵敏度和特异性，提高患者驱动基因的检出率，从而为个体化治疗决策提供更可靠的依据，有助于临床医生及早制订或调整治疗策略，提高患者的生存率和生存质量。另一方面，同步检测DNA和RNA为NSCLC的研究和药物开发提供更全面的数据。研究人员可以利用这些数据来发现新的治疗靶点、预测治疗反应，推动精准医学的发展。我个人认为，DNA+RNA同管共检会是今后初诊晚期非小细胞肺癌患者基因测序的大趋势和大方向。
Q5：共识五提到FFPE样本是可以用于提取RNA检测融合变异，但是在很多临床医生观念里面FFPE样本RNA降解严重，只有新鲜样本才能进行RNA相关的检测，您觉得这样的观点是否是矛盾的呢？
答：确实，FFPE样本的制备过程及保存时间等客观因素难免会造成RNA的损耗，同时核糖核酸酶（RNase）的大量存在以及RNA单链结构的相对不稳定性，使得RNA容易降解。因此传统上我们临床或病理医生在做新鲜样本的RNA相关检测时，需要用RNA保存液或者液氮快速冷冻等方法来防止RNA降解。但是我们需要注意的是，既往涉及RNA检测相关的实验通常是临床科研上的定量检测，比如某一个基因在癌组织和癌旁组织之间的差异表达。基于FFPE样本进行科研上的定量检测是非常困难的，因此新鲜组织是我们做定量分析的第一选择。但是，本共识所提到的非小细胞肺癌融合基因的RNA检测是一个定性的检测，只要可以检测到真实的融合变异，即可指导靶向治疗，因此FFPE样本中的RNA部分降解并不影响融合基因的诊断。这与液体活检类似，相比于肿瘤组织中的DNA，释放到血液中的ctDNA已经大幅度衰减，但最终仍然可以通过高灵敏度的技术进行捕获测序并在临床广泛应用。随着二代测序技术的进步，对核酸样本量的要求在逐步降低，国内外已有大量文献证实质控合格的FFPE样本可以顺利提取足够RNA，并进行测序。因此我们也想借这一条共识内容，进一步向广大的临床医师传递这一观点，由此提高国内对RNA-based NGS检测融合变异优势的认知，进一步筛选出更多的可获益人群。
Q6：本共识的一次性同步检测DNA和RNA的技术，和目前国内已有的DNA+RNA检测有什么区别?
答：对于DNA联合RNA检测NSCLC的驱动基因变异，国内大多数的临床医生在过去两三年都有听闻过，因此并非是一个新鲜事物，但是这样的技术和产品并未广泛在临床应用开来，这里面确实存在一些原因。目前DNA+RNA的检测策略可以分为三类：一类可以称之为“联合法”，实质上是取了患者肿瘤组织后，分别对DNA和RNA进行抽提、建库和测序，二者平行且独立检测，最终同时出具DNA+RNA的检测结果，但这样的检测策略对费用要求高，对样本要求也高，目前临床上仅有价格较高的大Panel才能提供，大部分患者无法负担；第二类是“序贯法”，这也是此前多个指南共识推荐的检测策略，即先进行DNA-NGS检测，如为阴性结果，再补充进行RNA-NGS检测，这样的策略明显优于“联合法”，因为先过滤掉了部分用DNA-NGS即可检出驱动基因的患者，降低了大部分患者的经济负担，但其实质仍然是DNA和RNA分开的检测，并不是真正的技术突破；第三类是“同步法”，即实现DNA+RNA抽提后，在同一个反应体系里面进行建库、测序、数据分析，这是以技术的突破和创新为前提的检测策略，带来的好处是并未增加对费用和样本的要求，在小panel上也可以实现DNA+RNA的检测，大部分患者都可以负担，因此具备在临床上广泛应用的潜力。本共识所倡导的一次性同步检测DNA和RNA，即是指可以实现第三类“同步法”的检测技术，这无疑也将成为未来的检测趋势。
Q7：目前，针对MET14号外显子跳跃突变有效的国产靶向药物，如谷美替尼、伯瑞替尼一线的适应症相继获批，请您谈谈这一靶点现在的临床诊疗路径和模式。此外，RNA-NGS检测技术能有效检出这一罕见靶点，您认为RNA-NGS检测技术的临床应用价值如何？
答：虽然MET14跳突在非小细胞肺癌中的发生率仅3%左右，但在我国庞大的人口基数下，携带该靶点的患者群体面临的临床诊疗需求也不容忽视。针对MET14跳突的NSCLC，传统化疗或免疫治疗疗效不佳，而高度选择性的MET-TKI更高效安全。因此，对于MET14跳突阳性的NSCLC患者，2023年第4版NCCN指南一线优先推荐特泊替尼、卡马替尼，某些情况下考虑克唑替尼，同样在今年CSCO指南中，特泊替尼、卡马替尼作为一线治疗的III级推荐，后线治疗推荐赛沃替尼、特泊替尼和卡马替尼。此外，《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》的共识三也提出“推荐优先考虑赛沃替尼、特泊替尼、卡马替尼、伯瑞替尼、谷美替尼”。今年3月份和11月，国产谷美替尼和伯瑞替尼一线适应症也相继在中国药监局正式获批了，由此可见，针对MET14跳突的靶向药物越来越多，且可及性提高，这给NSCLC患者带来了新的治疗选择。发生MET14号外显子跳跃突变的区域复杂多样，包括：13号内含子3’剪接受体位点，14号内含子的5’端剪接供体位点、剪接分支位点等。常用检测方法中的DNA-NGS和RT-PCR均有自身的局限性，DNA-NGS会因跳跃突变发生的区域复杂性以及有可能只在转录剪接水平发生而导致漏检，据报道这个比例可高达18%。除了对MET14跳突的检测假阴性报道，临床上也证明了DNA-NGS检测还存在假阳性。MET14跳突在DNA水平极具多样性，但并非所有发生在intron13、exon14、intron14区域内的突变类型都可导致跳跃发生，单从DNA层面通过功能预测解读来完全准确地识别出真正能导致MET外显子14跳跃的突变仍是一个挑战。而RT-PCR由于是针对mRNA水平展开检测，针对MET14号外显子跳跃突变检测准确率高，然而其针对的是单基因检测，而且也会丢失罕见突变类型，综合下来不满足临床诊疗的需求，且临床应用缺乏质量控制标准，因此目前并无指南推荐RT-PCR检测MET14号外显子突变，首选仍是NGS检测。而基于DNA-NGS检测MET14跳突的缺陷，相比于检测DNA，直接检测RNA可以避免因内含子测序而导致的漏检发生。随着RNA-basedNGS检测技术的推广应用，DNA联合RNA的NGS检测能进一步提高MET14外显子跳跃突变的检出率和准确性，扩大可用药患者人群，这项技术的临床价值也将得到更多的认可。
Q8：多个临床研究表明，在NSCLC中RNA比DNA能多测出10-15%融合变异，请谈谈RNA-based NGS为何比DNA--based NGS检测更有优势？
答：要回答这个问题，就得从DNA和RNA分子层面的差异说起，DNA链上同时存在内含子和外显子区域，大部分内含子的序列长度很长、碱基重复性高，融合变异的断点通常位于内含子区域，断点位置也可能不集中，分布广（如NTRK1/2/3），因此，要从DNA层面检测融合基因，不可避免地会存在一些局限性和挑战，如：1）有些内含子长达1万多bp，如要准确找到融合断裂点，需要DNA探针全面覆盖内含子区域，这会增加很大的数据量，对于panel检测一般不合适；2）很多基因的内含子包含多个重复序列（如ROS1基因31-32号内含子存在大量重复序列），容易导致探针发生错误匹配，在生信分析时，不能准确比对，影响检测结果的准确性；3）DNA转录或转录后的剪接加工过程非常复杂，DNA层面检测结果不一定能反映转录后的产物。而DNA在转录成mRNA的过程中，内含子会被剪切掉，只留下外显子区域，直接检测mRNA，就可以避免以上说到的内含子的种种影响，用于RNA-based NGS检测的探针仅需覆盖外显子，探针的设计难度较DNA-based NGS更低，也能够更准确地识别融合变异，从而增加对于融合变异的检出率。
Q9：用RNA 检测融合有哪些需要考虑的质控参数？如何保障检测的准确性？
答：RNA完整性和纯度是RNA质控的重要参数。RIN值是基于18S和28S rRNA电泳图分区计算得出的RNA降解程度，范围是0-10，数值越高说明RNA完整性越好。反映RNA完整性的另一参数是DV200，即超过200个核苷酸的RNA片段的百分比，阈值通常为30%。对于RNA纯度的评估，可以通过紫外分光光度法检测样品吸光值A260/A280及A260/A230的比值反映RNA纯度，纯RNA理论值为A260/A280=2.0，A260/A280比值低于1.7表明存在蛋白质污染，A260/A280大于2.0表明有异硫氰酸污染，A260/A230比值通常在2.0-2.2，A260/A230小于2.0表明有酚盐、硫氰酸盐或其他有机化合物污染。质控是RNA-based NGS检测结果准确性的保障，不仅在RNA质控方面，还要在文库质量、测序深度、下机数据质量、数据分析以及融合功能判断等各环节设置质控点。因此，建议在具有完善的分子病理质量管理体系、并具有NGS检测和分析能力的实验室开展RNA方法的融合检测，以确保检测结果和临床报告的准确性。
Q10：在您的临床工作中，是否碰到过DNA-NGS检测结果阴性、但又符合融合高发人群的特征，考虑要进一步采用RNA-NGS检测的情况？
答：在临床实际工作中确实会碰到这样的病例，比如今年九月我在门诊就有碰到过一位被诊断为晚期非小细胞肺癌的患者，就诊时已经做了一个大panel的NGS检测，结果为驱动基因全阴性，但我发现这位患者同时具备年轻、不吸烟、女性的特征，并且短时间内疾病进展迅速，属于既往文献报道的融合变异的高发人群，而融合基因变异患者一线治疗接受对应的靶向药物，生存期是远远长于非靶向治疗的，所以我强烈建议用可信度更高的检测方法再次复核，以免错过最佳的治疗机会。患者刚自费做了一个大panel的NGS检测，要再花钱做一次NGS检测，经济负担比较重，我顶着巨大的压力、花了很大功夫才说服患者，用剩余的样本又进行了一次RNA-NGS的检测，所幸确实检出了一个RET融合，找到了难得的靶向治疗机会。这个实例让我真切感受到了DNA-NGS方法进行融合变异诊断确实存在漏检，而将RNA-NGS作为DNA-NGS检测阴性后的补充手段是要面临很大的困难的，现在有了DNA+RNA同步检测的技术，可以有效避免这样的情况在临床再次发生。
Q11：对于共识三“由RNA-based NGS检测的融合基因可用于指导变异相关的靶向治疗”，您如何看待临床中DNA-NGS检测出融合变异、但使用TKI却很快进展的情况？对既往碰到的DNA-NGS检测出融合变异、但使用TKI却很快进展的病例，您是否会考虑可能是RNA层面的融合变异阴性导致并未表达对应蛋白而引起的？
答：对于经DNA-NGS检测为驱动基因阴性的NSCLC患者，再补用RNA-NGS检测，可能可以检测到既往未识别的融合事件，可用药融合靶点的检出率大概可以提高10%-15%。RNA-NGS可提高融合靶点检出率在临床专家中已经形成共识。然而，在临床中还存在另外一种情况：即DNA-NGS检测为融合靶点阳性，而RNA-NGS检测却是阴性。据报道，这种情况的发生率约为5%，此类患者接受靶向治疗后很快进展，无进展生存期极短，不到3个月。这一现象的原因在于DNA-NGS检测到的融合可能没有转录翻译成为有功能的融合蛋白，导致这类患者使用靶向治疗疗效不佳。在过去，由于技术受限且出于经济考虑，对于DNA-NGS检测为融合靶点阳性但使用TKI无效的患者，较少再去进行RNA-NGS层面的验证；并且晚期肿瘤患者的组织样本珍贵，不一定有足够的组织样本再次做RNA或蛋白层面的验证。如果在初诊时就能从DNA和RNA两个层面同时检测各驱动基因的状态，无疑更能全面、精准地指导患者的治疗。此外，NGS检测的费用较高，能做到一管双检DNA和RNA的技术，可以不额外增加检测费用，这对患者来说也是更有利的。目前国内DNA+RNA技术参差不齐，比较常见的是分开进行DNA-NGS和RNA-NGS检测的技术手段，而“一管双检”DNA+RNA的技术不但提高了检测效率，而且降低了诊断的成本，给患者带来了更多的获益。
共识链接：
http://www.lungca.org/index.php?journal=01&page=issue&op=view&path%5B%5D=233
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蒋莉莉 四川大学华西医院
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